降调过程出现卵巢囊肿，如何从容应对？

　　从一个病例说起

　　降调治疗过程中为何出现卵巢囊肿？

　　患者毛某某，33岁，继发性不孕症，因「双侧输卵管阻塞」行IVF助孕，月经第三天（2017-05-10）使用炔雌醇环丙孕酮片口服，1片/日，口服第16天给予注射用醋酸曲普瑞林0.8mg肌注（2017-05-26），2017-06-10来我院行阴道超声提示：内膜2mm，C型；左侧卵巢：19.5mm囊肿，AFC4个（5mm*1，4mm*2，2mm*1）；右侧卵巢：AFC4个（4.5mm*2，3.5*1mm，2mm*2）。性激素检查提示：LH0.934mIU/ml，FSH2.04mIU/ml，E2<5.00pg/ml，P0.393ng/ml。

　　患者2017-05-10超声提示内膜4mmC，双侧卵巢无优势卵泡。使用了炔雌醇环丙孕酮片应该是控制了卵巢卵泡的发育和优势化选择，为什么在口服避孕药的情况下使用醋酸曲普瑞林仍然出现卵巢囊肿？

　　1我们来看看降调节后卵巢囊肿形成的机理

　　在超排卵前应用GnRH-a对脑垂体进行预处理，我们称之为降调节，降调节是辅助生殖技术过程中重要的环节，而卵巢囊肿形成是应用GnRH-a的副作用之一。

　　目前关于促排卵过程中卵巢囊肿的形成主要有以下几种机制：

　　(1)GnRH-a应用初期的「一过性升高效应」(flare-upeffect)［1］，大约有50%～80%的妇女排卵后会形成黄素化囊肿，注射GnRH-a后会出现短暂的LH释放，维持黄体功能，延迟其萎缩；

　　(2)GnRH-a的垂体降调节作用不够充分［2］，Jenkins研究发现延长降调节时间而不是常规降调后14天启动直至雌激素水平下降，可使囊肿消失，但需要数周才能达到垂体脱敏；

　　(3)卵巢本身具有GnRH-a受体，GnRH-a直接作用于卵巢类固醇激素的形成过程［3］，从而导致卵巢产生囊肿；

　　(4)卵巢储备功能下降导致黄体期抑制素B(inhibinB)水平的下降引起黄体中期早发的卵泡刺激素(FSH)上升，使卵泡提前募集和主导化［4］；

　　(5)与应用GnRH-a时血清孕酮水平有关［5］，血清孕酮高者更易产生囊肿；

　　(6)孙海翔［6］认为，每天注射短效GnRH-a仍能发挥其短暂的「flare-upeffect」，使促性腺激素(Gn)短暂升高，从而促进卵巢囊肿的形成。

　　2降调后形成卵巢囊肿的影响如何？

　　QublanHS［7］2006年的研究提示使用GnRHa后卵巢囊肿的发病率为9.3%。与无囊肿组相比，有囊肿组的月经第3天卵泡刺激素(FSH)和E2水平显著升高，使用HMG所需的天数和总量更多，流产率和周期取消率更高。相反，无囊肿组获卵数、受精率、可利用胚胎数、优质胚胎数、移植率和妊娠率都显著增高。

　　此外，与单侧囊肿组相比，双侧囊肿组(占25.4%)E2水平和劣质胚胎所占比率均较高，≥14mm卵泡数、获卵数及可利用胚胎数显著降低。同时在囊肿组中比较行囊肿穿刺组和不予处理组发现两组在使用HMG所需的天数和总量没有不同，且周期取消率、获卵数、受精率、胚胎质量、移植数、妊娠和流产率均无明显差别。

　　麦庆云［4］的研究表明：垂体降调节后及超排卵过程中形成卵巢囊肿是在体外受精-胚胎移植（IVF-ET）治疗过程中较容易出现的常见的并发症，发生率大约在8%～56%之间。在不同阶段发生卵巢囊肿的机理与原因都有差异，其对超排卵的效果、卵泡同步化的影响以及对卵母细胞质量和高质量胚胎形成的关系都尚存争议。

　　部分专家认为卵巢囊肿可以通过不同机制影响助孕结局：首先功能性的卵巢囊肿具有内分泌功能，可影响早期卵泡发育，另外卵巢囊肿可能提高体内孕酮水平，使卵泡提早黄素化，卵巢囊肿形成还会减小卵泡发育空间，并可能改变卵巢内血液供应，从而影响卵泡发育。由于以上原因，部分专家建议降调后出现卵巢囊肿的建议行卵巢囊肿穿刺术。

　　但是王金芳［5］比较了囊肿穿刺后获卵情况、胚胎及妊娠结局，得出囊肿形成组行囊肿穿刺后卵母细胞质量及IVF治疗结局与无囊肿形成组并无统计学差异。

　　3我们应该如何减少降调节后所形成的卵巢囊肿呢？

　　王金芳［5］研究中得出结论：排卵后8～10d开始降调节卵巢囊肿形成率明显高于排卵后6～7d及排卵后5～6日，排卵后6～7d开始降调节卵巢囊肿形成率最低。

　　多项研究表明降调节开始前口服避孕药可有效降低卵巢囊肿的形成率。所以我们可以选择排卵后6～7日进行降调节，也可以通过口服避孕药预处理后再在口服避孕药第16天左右给予GnRH-a有利于减少降调节后卵巢囊肿的形成。

　　4我们应该如何处理降调节后所形成的卵巢囊肿呢？

　　对于黄体期使用GnRH-a后所诱发的卵巢单纯性囊肿可采用黄体晚期囊肿穿刺或保守观察的治疗方式，然后等待降调节14d后通过检查血清FSH、LH、E水平、B超监测卵泡径线大小以及子宫内膜情况决定Gn启动时间［4］。但是如果囊肿直径持续≥14mm而没有进行性缩小，E2水平高（>30pg/ml）以上，还是建议行卵巢囊肿穿刺（注明：个人经验，无明显临床证据）。

　　回到我们上面的病例，我们在降调节前使用了避孕药仍然出现了卵巢囊肿，分析原因可能为个体差异所致，避孕药无法抑制该患者的卵泡发育，经过醋酸曲普瑞林的flare-up效应，出现短暂的LH释放，导致卵泡进一步发育。

　　我考虑患者卵泡直径不大，E2<5pg/ml，考虑为无功能性卵巢囊肿，遂嘱咐其4天复诊，四天后患者来院复查阴道超声卵巢囊肿缩小至14*13mm，告知患者及家属病情：患者雌激素低（5pg/ml），考虑排除卵巢功能性囊肿可能，且患者卵巢囊肿明显萎缩，可暂不行卵巢囊肿穿刺并给予Gn（225u）启动，启动4天后患者返院复查阴道B超提示卵巢囊肿自行消失。

　　5此病例给我们的启示

　　我们大多数生殖中心处理常规为：排卵后使用GnRH-a降调节会强调患者在GnRH-a5～7天后返院行阴道超声看是否有卵巢囊肿形成，但是如果使用避孕药16天联合GnRH-a进行降调节后一般不会强调患者5～7天后返院看是否有卵巢囊肿形成而是嘱其14天后来院行阴道超声和性激素（LH、FSH、E2、P）看是否可以Gn启动。

　　通过这个病例给我们的启示是：1.建议在拟进行GnRH-a注射的当天行阴道超声看是否存在＞10mm卵泡；2.即使使用避孕药联合GnRH-a进行降调节时也要考虑嘱患者（特别是卵巢功能差、年龄偏大的）在GnRH-a5-7天后返院行阴道超声看是否有卵巢囊肿形成。